Nagykároly városában már a Reformáció után néhány évtizeddel megjelent a protestantizmus. Előbb a lutheri irányzat, majd a kálvini vonal lett népszerűbb. A reformátussá lett városlakók elfoglalták az akkori nagy római katolikus templomot. Az ellenreformáció idején ez a templom visszakerült a római katolikus egyház tulajdonába, lévén, hogy a nagykárolyi arisztokrácia visszatért a katolikus hitre. A gróf engedélyt adott egy kis református imaház építésére, amely aztán számos át- és újjáépítésen ment keresztül. A ma látható református templom 1780-1790 között nyerte el mai formáját. A gyülekezet az 1800-as években is folyamatosan gyarapodott, bár a város lakosságának nagy többségét ekkor már a betelepült sváb-németek tették ki, akik óriási gazdasági civilizációt és haladást hoztak magukkal a város fejlődése szempontjából. Nagykároly városa nagyon megszenvedte a XX. század háborúit, különösen a város számottevő zsidó lakossága. Ezt a korszakot követte a kommunista diktatúra ideje és a vallások elnyomása.
1989 után fellélegzett a város lakossága, református egyházunk is erőre kapott. Ekkor körülbelül 5. 000 református lakott a városban. Sajnos, az utóbbi években nagyon divatossá vált a kivándorlás. A város jelenlegi lakossága ma a következő: 8.000 római katolikus (három önálló templommal), 4.900 református, 9.000 ortodox (két templomuk van), 30 lutheránus (szórványgyülekezet ugyan, de egy csodálatos kis templommal rendelkezik), 1.500 magyar és románajkú görög-katolikus, 500 másvallású (kerekített adatok a 2002-es népszámlálás alapján).
1995-ben kettévált a református egyház, így alakult meg a Belvárosi és Kertvárosi gyülekezet. A kettéválás ellenére egy templomban tartja a két gyülekezet az istentiszteleteket. Az új templom építésének szándékát mindkét gyülekezet tagjai jóváhagyták. Beindult a gyűjtés, 1998-ban pedig letették az új templom alapkövét.